序贯治疗多发性硬化

  如何控制多发性硬化的复发和进展，一直是神经学界关注的热点和焦点。我们汲取国内外肿瘤学、移植学、血液病学、风湿病和肾病学等成功治疗经验，首次提出多发性硬化的序贯综合治疗模式。在急性复发期，治疗以免疫抑制为主、辅以免疫支持。在缓解期，采取免疫抑制和免疫调节并行的综合治疗。经临床证实该方案是治疗多发性硬化行之有效的方法。
序贯治疗模式提出的依据：
1． 在多发性硬化急性复发期，以免疫抑制为主、辅以免疫支持治疗。或因免疫功能紊乱，或因外来抗原等刺激，归巢的自身免疫“记忆干细胞”，快速增殖、分化成为免疫效应细胞。后者表达黏附因子，通过血脑屏障，进入脑实质，分泌炎性细胞因子，抗体，激活补体等，引起脑组织水肿，髓鞘崩解，轴索变性。侵入的巨嗜细胞和增生的胶质细胞，产生氧化自由基，合成兴奋性氨基酸递质，加重这些病理变化过程。所以，此阶段应该实施免疫抑制治疗，以便快速控制病情。
  动物实验和临床研究已经证实，大剂量甲基强的松龙冲击治疗，能迅速抑制免疫活性细胞炎性因子的合成和分泌，减轻炎症和组织水肿，诱导免疫活性细胞的凋亡，加速临床神经功能恢复，应为首选药物。
  但是细胞具有异质性，即便是同一类细胞，生长代谢的速度不一样，对药物的敏感性也有区别，一个疗程或一种药物的冲击治疗，不可能清除所有的免疫活性细胞。所以，在激素冲击治疗之后，再用环磷酰胺冲击治疗。大剂量环磷酰胺不仅能消除免疫活性细胞，而且有动物实验证明，环磷酰胺对神经细胞和轴索具有保护作用。
  因为上述两种药物均无特异性，在清除免疫活性细胞的同时，对正常组织细胞也有毒性作用。所以，序贯冲击治疗之后，患者抵抗力低下，容易继发细菌和病毒感染，此时应根据患者具体情况实施免疫支持治疗。静脉用免疫球蛋白作用迅速，广泛，不仅能抑制免疫细胞，中和抗体、补体、细胞因子，而且能中和毒素，防止神经细胞凋亡，促进神经组织修复，髓鞘再生。因其兼备免疫抑制、免疫调节和免疫支持等多种功能。所以，继环磷酰胺后，可用免疫球蛋白治疗。
  甲基强的松龙副作用比较多，环磷酰胺毒性比较大，免疫球蛋白费用比较高，均限制了应用时间。而几种药物的序贯综合治疗方案，尽显各种药物的优势，发挥协同作用，减少用药剂量和不良反应。
2． 在多发性硬化缓解期，采取免疫抑制，并行免疫调节治疗。
  随着免疫效应细胞的凋亡，“消失”，炎性反应消退，疾病进入缓解期。但是有临床研究发现，有的患者虽然处在缓解期，但脑脊液中仍存在异常免疫球蛋白。有的患者，连续颅脑MRI检查，仍可见活动性病灶出现。病理研究发现，仍有神经细胞的凋亡和神经轴索的溃变，表明在多发性硬化缓解期，仍有少数异质性免疫活性细胞活动，炎性过程有可能仍在继续。所以，为巩固急性复发期治疗结果，此阶段应继续免疫抑制治疗，这是以往没有认识到，或者是有争议,也是值得进一步研究的问题。
  临床工作发现，序贯疗法的免疫抑制作用可持续3-6月。因此，可选择定期短程甲基强的松龙、环磷酰胺和免疫球蛋白的序贯冲击治疗，也可在完成1-3疗程的冲击治疗之后长期口服低剂量激素，细胞毒性药物等维持治疗，并视患者临床情况逐渐减量、停药。因为多发性硬化系免疫功能紊乱所引起，长期使用免疫抑制剂，并不一定能纠正免疫功能紊乱。所以为恢复患者的免疫功能平衡，使多发性硬化不再复发，应同时给予免疫调节治疗，如使用增强和调节机体免疫力的中药制剂。
3． 国外治疗多发性硬化的现状。
  上世纪80年代末，有关复发缓解型多发性硬化的治疗从口服小剂量强的松维持治疗，改为大剂量甲基强的松龙的间断冲击治疗。90年代后，又尝试细胞毒性药物和免疫球蛋白的间断冲击治疗，以及重组干扰素和修饰抗原的维持治疗，结论并不一致。其中米托蒽醌、重组干扰素和修饰乙酰咯莱莫的治疗得到肯定，这些药物已被美国食品和药物管理委员会（FDA）批准用于临床。但是每种治疗方式也只能使多发性硬化的年复发率降低25-30%。表明单种药物的治疗疗效有限，联合用药方案值得探讨。自体或同种异体造血干细胞移植为治疗多发性硬化提供一条新途径，但较高的死亡率（5%），复发率（5%），和昂贵的治疗费用，表明推广该治疗方案为时尚早。最近国外有学者使用大剂量环磷酰胺免疫毁灭性冲击治疗包括系统性红斑狼疮、肾病综合征、特发性血小板减少、慢性炎性神经根神经病和重症肌无力等顽固性自身免疫性疾病，疗效确切，受到关注，但没有多发性硬化的病例。
总之，迄今治疗多发性硬化并无优化，更无成功方案。其他学科，如肿瘤、移植、血液等，以及国内外神经科学治疗相关疾病的方式方法，都给我们提供了有益的启发。经过近年的临床实践，已基本总结出一套比较适宜的治疗方案。
  序贯联合用药的治疗方案值得更进一步探讨。