多发性硬化的临床治疗进展

• 曾经有美国学者发现，多发性硬化患者的脑脊液检查结果提示肺炎衣原体可能是引起多发性硬化的病原体，随后这组学者用衣原体抗原也制成了实验变态反应性脑脊髓炎，也就有了后来某些医生采用抗生素治疗多发性硬化的临床实验。在06年最后一期感染杂志上，发表了德国学者的观察，他们将28例确诊的多发性硬化患者随机、双盲、对照分为2组（治疗组合对照组）观察一年。其中的治疗组患者服用罗红霉素（共3个周期，每个周期连服6星期，每天服用300毫克），对照组不用抗生素。一年后，通过扩展的残疾量表比较两组间的身体状况，发现两组患者之间无区别。他们最后的结论是肺炎衣原体和多发性硬化的因果关系似乎不存在。

• 流行病学和实验证据均提示血清中的高水平维生素D可以降低发生多发性硬化的危险性，基于它有免疫调节作用。为了研究血清中的25羟维生素D水平和多发性硬化发生危险性的关系，美国波士顿的学者们采用前瞻性的病例对照研究，从储藏（1992年至2004年间）的7百万份美国陆和海军的血清标本中，根据病例记载筛选出257例多发性硬化患者的发病前血清标本，且每位患者有2例对照血清，按性别、年龄、种族匹配，检测对照组和患者组血清中的25羟维生素D水平。发现，在148例白种人患者中（对照组为296例），血清中的维生素D水平确实低于对照组，特别是在20岁之前，维生素D水平低增加多发性硬化发生的危险性。但是在黑人和西班牙裔患者中（109例，对照218例）的结果显示，维生素D水平虽然低于白人，发病的危险性与对照组之间并无显著区别。

• 多发性硬化患者的预后残疾程度与什么指标有关？美国斯坦福大学的学者们复习分析了1966至2005年间发表的相关资料，最后的结论是，发病初期的括约肌症状（尿便控制状况）、首次发病的不完全恢复、第二次复发与首次发病间隔时间较短的患者，日后留下残疾的可能性最大，为此，作者认为上述几个指标可以用来指导多发性硬化患者的临床治疗设计。

• 目前公认的观点是从多发性硬化发病始神经细胞和轴索的变性都在进行性发展，这种改变也是后来患者残疾加重的主要因素。现在神经变性的机制变得越来越清楚，预防或保护神经细胞免受破坏的分子目标也已找到，所以在治疗多发性硬化的策略中应该引起大家的注意。最近，英国学者撰文复习相关文献，其中提到四氢大麻醇和抗癫痫的拉莫三秦（Lamotrigine）两种药物，值得关注。

• 多发性硬化合并其他自身免疫性疾病已有不少报道，最近，希腊学者报道一例患者，在诊断患多发性硬化后12年，肢体出现雷诺氏现象，皮肤变得坚硬，伴有斑片状的色素脱失，提示硬皮病存在。通过进一步检查，比如血清学、手和胸部的X-射线和胸部CT等，最后证实为系统性硬化，提示自身免疫性疾病可能具有重叠的致病机制。

• 干扰素β治疗多发性硬化在国外方兴未艾，在我国尚未真正起步。最近（11月）出版的神经科学杂志上发表了日本东京都神经病学研究所的几位学者的观察报告，他们的结论是干扰素β不应该用于哪些携带[HLA DPB1()0501]等位基因的、伴有严重视神经和脊髓广泛病变、脑积液淋巴细胞增多、临床特征模拟神经脊髓炎（NMO）的脱髓鞘患者，尽管脑部的病灶相似于经典的多发性硬化，因为这种治疗可能会加重病情，促复发。

• 儿童多发性硬化占全部患者的10%，在儿童因为临床和核磁共振的结果与急性播散性脑脊髓炎和部分代谢性疾病相重叠，给诊断带来困难。与成人多发性硬化相比，虽然有许多相似之处但也与几个特征。美国有学者总结到：性别比不同，因为成人可能存在青春期性激素对发病机制和病程的影响；儿童容易发生癫痫、部位多涉及脑干和小脑；MRI检查时T2高信号少；病程在儿童尤为重要因为牵涉到学习、就业、成家等。因为没有系统的研究对待儿童多发性硬化的治疗仍是借鉴成人的方案，有待以后进一步完善。

• 自身造血干细胞移植治疗自身免疫性疾病是一种充满希望的新方法，然而，在11月份的血液杂志上，美国芝加哥西北大学的学者们回顾总结了本科室采用此方法已治疗的不同自身免疫性疾病的155例患者，发现在接受干细胞治疗平均8.5个月后，有6人发生了第二种自身免疫性疾病。如2例红斑狼疮患者由于出现了因子VIII抑制物发生了大出血。另外4例患者包括2例多发性硬化发生了自身免疫性血细胞减少，推测可能与病人易患自身免疫疾病的基因，以及合并用药的治疗有关。

• 过氧化亚硝酸盐是体内的代谢产物，而血清中的尿酸是亚硝酸盐的自然清除者，在临床观察中有人发现多发性硬化患者体内的尿酸较低，且与疾病的类型、病程、残疾、MRI活动和女性具有一定关系。提示较低的血清尿酸水平可能是清除自由基的保护作用减弱，导致神经系统炎症发生，组织受损，提高尿酸水平可能有益于多发性硬化的治疗。

• 有实验证明提高血清中的尿酸水平可以成功治疗和预防多发性硬化的动物模型EAE，因为口服肌苷可以升高血中尿酸水平，所以国外有学者自2001年到2004年间，对32例患者进行口服肌苷（单药，每日2次，总量为1-2克）治疗，另有32例患者除急性复发期外不治疗，两组间年龄、性别、病程和功能程度相匹配，观察平均时间为37.69+/-6.55和36.39 +/- 2.68月，用扩展的残疾量表评分，最后得出结论：根据患者的尿酸水平口服肌苷可能会使部分多发性硬化患者获益。

• 国外有学者总结了大量临床观察资料后得出结论：加巴喷丁对于多发性硬化患者的神经痛和诱发痛都具有治疗作用，包括曾经使用过三环类抗抑郁药和其它抗抽搐药无效的顽固性疼痛，日剂量最高可达3.6克。问题是是否应该将其作为一线药物（即在未尝试使用三环类抗抑郁药和卡马西平之前选用），或是作为对上述两种药物无效或不能耐受是才选用的二线用药。
• 蒜头素是来自大麻提取物的制剂，在加拿大已被批准作为一种处方药应用于临床。它是一种可以个体化使用的口腔粘膜喷雾剂，患者自己可以根据耐受和疗效摸索自己需要的最佳治疗剂量，通常是8-12喷/日。每喷约含2.7毫克的四氢大麻酚和2.5毫克的大麻二酚，全日四氢大麻酚的平均总量约为22-32毫克，大麻二酚的剂量约为20-30毫克。主要用于多发性硬化的对症治疗，比如痉挛和疼痛，以及其它原因引起的神经性疼痛。
• 曾有人报告使用蜂蜜提取物可以治疗多发性硬化。美国学者对此作了进一步的安全性研究，选择9例对蜂蜜提取物不过敏的进展性患者进行一年观察，通过问卷、体检、血检、代谢和免疫学，以及体感诱发电位调查评价超敏反应。虽然没有严重的不良过敏反应发生，但是其中有四人并不是治疗带来的不良反应而使症状加重终止了试验。剩余的五人中，三人主观上感觉症状减轻，二人客观上有改善。作者认为需要多中心进一步观察决定其疗效
• 急性视神经炎是多发性硬化的一种常见症状，多为单眼的中心视物不清，伴有颜色辨别障碍。 急性发作后常有自然缓解，再有连续发作，缓慢进展，最后导致不可逆的视力丧失。没有药物可以治疗，英国人尝试用山羊血提取物治疗取得一定效果。
• 有人报告3例多发性硬化患者，因使用干扰素治疗引起肝脏损害。
• 大剂量甲基强的松龙连续冲击治疗一个疗程是多发性硬化急性复发期常常采用的治疗措施。有学者报告4例进展性患者，在结束治疗后的1或2天后，患者症状突然加重，并留下不可逆的神经功能缺失。
• 德国学者采用肉毒素-A的膀胱括约肌注射疗法，使多发性硬化患者的小便功能障碍得到改善。有的患者脱离了小便长期插管带来的痛苦。
• 美国学者最近报告2例多发性硬化患者因使用硫唑嘌呤发生血细胞减少。基因研究发现这2例患者属硫代嘌呤甲基转移酶缺陷纯合子多态现象，停药后恢复正常。建议有条件患者在采用硫唑嘌呤治疗前检查等位基因。
• 在一项评价妊娠对多发性硬化病程影响的研究中，法国学者总结了254例确诊为多发性硬化患者从妊娠到分娩的研究，资料显示与妊娠前相比，特别是在后三个月复发率在妊娠期降低。在分娩后头三个月复发率显著增加，从分娩后的第二个三月开始，与妊娠前相比无区别。约有三分之一的患者经历产后复发。在分娩后采用孕酮和雌激素的预防治疗即将在欧洲开始。
• 意大利学者对定期甲基强的松龙冲击治疗的25例多发性硬化患者（每次1g，累积量75.4g）、18例只在复发时冲击治疗的患者（累积量28.6g）和60例健康人进行对比研究。测定研究对象的腰椎棘突和股骨颈的矿物质密度、骨代谢生化指标。得到的结论是重复高剂量甲基强的松龙治疗的多发性硬化患者，并不增加发生骨质疏松症的风险，骨量降低见于扩展残疾评分较高而活动量少的患者。提示患者应尽可能参加体格锻炼。
• 德国学者报告一例13岁既往健康女孩，在不明原因的一次发烧、不适5天后，出现偏盲和命名不能。脑核磁共振（MRI）检查发现在脑白质区有3个病灶。其中1个呈现环状的增强影像，腰穿脑脊液检查显示淋巴细胞增多、可见寡克隆IgG、蛋白水平正常。追踪MRI检查进一步证实半球内层状同心圆病灶，脑脊液和血清PCR检测证明本次发烧系人类疱疹病毒6感染所致。作者认为这是首次报告人类疱疹病毒6感染与同心圆形硬化有关。
• 在多发性硬化复发时，使用高剂量甲基强的松龙冲击治疗一疗程可以加速病情恢复，荷兰学者报告4例进展型多发性硬化患者，因为病情在进展，虽然无复发也要求冲击治疗一疗程。结果冲击治疗时患者均感到缓解，但是，在结束治疗的第一或第二天，临床症状恶化，残疾较治疗前加重。作者认为高剂量激素在进展型患者无复发期的治疗是有害的。
• 短期使用高剂量激素冲击治疗是多发性硬化急性复发的一个治疗模式，但是有关激素对髓鞘修复作用观点的相反。英国学者用大白鼠做实验，观察激素对病变脊髓髓鞘的修复作用。发现激素可以降低脊髓损伤后1个月时少突胶质细胞形成髓鞘的范围，但是不引起永久的再生阻碍作用，停止激素治疗两月后髓鞘可以完全恢复。延迟少突胶质细胞介导的髓鞘修复作用可能与抑制少突胶质细胞的前体细胞的分化有关。
• 美国学者复习文献总结到：激素具有免疫调节、免疫抑制和抗炎作用，因此激素可以引起脑容量的变化。长期使用低剂量激素可以通过抑制蛋白质的合成代谢，使脑组织发生不可逆的萎缩，大剂量短期使用激素可以使萎缩的脑组织恢复。这是因为短期作用使细胞内水分丢失，血管通透性降低，但轴索不丢失。其他细胞凋亡和选择性抑制机制也可以解释激素引起脑容量变化的特性。慢性高剂量激素可以通过不同的免疫机制限制脑萎缩的进展，包括下调内皮细胞上粘附分子的表达、降低细胞因子和基质金属蛋白酶的分泌、减低自身反应性T细胞介导的炎性过程、诱导T细胞凋亡、封闭血脑屏障、抑制脱髓鞘、促进髓鞘再生。动物实验证明激素治疗可以引起短期脑容量的变化，但是在人因为个体差异、敏感性不同，则需要进一步研究。
• 智利学者复习了近10年发表的关于儿童播散性脑脊髓炎（ADEM）文献，总结：常发生在细菌和病毒感染后的2-30天，男女之比为1.3：1，临床表现多样，突出的是50-60%的患儿出现意识障碍，80-90%有运动功能不良，20-25% 有脊髓功能障碍，10-20%出现视神经炎，且多为双侧。核磁共振为发现脑白质病变的金标准，但是应该注意临床和核磁共振检查之间可以不一致（临床症状早于核磁共振检查结果）。激素治疗为首选，90%患者选用。10-30%患者复发，应注意与多发性硬化相鉴别，死亡率为0-7%，10-20%患儿遗留残疾。总之，通常单病程，预后好。
• 美国学者复习文献总结：维生素D与几种自身免疫性疾病包括多发性硬化有关，适当摄入维生素D可以通过抑制转录因子，降低炎性细胞因子的表达、分泌。如果摄入不足，可能会诱导炎性过程，发展成为多发性硬化。缺乏维生素D会增加发生多发性硬化的风险。动物实验和部分患者试验表明，给患者适当补充维生素D有益。
• 芬兰学者的临床试验发现，高剂量甲基强的松龙冲击治疗有降低CD4、CD8、CD14等细胞表达化学趋化因子受体的作用（辅助细胞进入脑内），但维持时间在3周内。即激素冲击治疗有短期疗效。
• 许多多发性硬化的女性患者在月经期有短暂性神经功能恶化或疲劳的经历，阿司匹林可以降低部分患者的疲劳感觉。服用阿司匹林可以预防不适症状但不改变黄体后期的体温。即阿司匹林可以预防黄体后期相关的假性症状恶化，然而黄体后期和多发性硬化症状恶化的关系不清，提示存在其他因素比如激素或免疫机制参与。
• 视神经脊髓炎是一种选择性涉及视神经和脊髓，而通常又不影响脑的严重脱髓鞘疾病。多认为是由B细胞引起。 米托蒽醌是一种合成的抗肿瘤药物，主要通过抑制体液免疫反应，可以治疗复发缓解型多发性硬化的急性复发和继发进展型多发性硬化。对年龄在20至51岁，扩展残疾量表评分为2.5至6.5 的3名男性和2名女性患者进行每月净脉注射米托蒽醌，连续半年，再3月一次共3次治疗方案，为期2年的前瞻性观察，复发时或每3月进行眼眶、脑和脊髓的MRI检查，并与治疗开始前的基线相比较。结论症状和实验室检查均又改善。结论复发性视神经脊髓炎痛炎可以使用米托蒽醌治疗。
• 早年的动物实验证实，降脂药立普妥可以预防和逆转实验变态反应性脑脊髓炎的临床表现。机理包括：诱导STATA6的磷酸化，促进Th2细胞因子如IL-4，5，10转移生长因子beta；抑制STATA4的磷酸化，抑制Th1细胞因子如IL-2，12，干扰素gamma和肿瘤坏死因子alpha的产生；诱导Th0细胞分化为Th2细胞。将Th2细胞过继转移给同种小鼠，可以保护其不发生脑炎；可以降低炎性细胞的侵入和主要组织相容抗原II的表达；可以抑制干扰素诱导的CD40，CD80，CD86共刺激分子的表达。立普妥可以抑制抗原提呈细胞和T细胞的激活。即立普妥具有多效的免疫调节作用。现在已开始用于多发性硬化的临床试验。
• 近年，德国学者采用开放式的研究方法，对慢性进展性多发性硬化和复发缓解型多发性硬化的急性发作实施鞘内注射丙炎松（一种糖皮质激素制剂），每三天注射一次，每次40毫克。时间从6周、12周、一年不等。发现这种治疗可以显著改善患者的残疾扩展量表评分，增加患者的步行距离，保持病情稳定，且方案安全，无明显毒副作用。
• 瑞典学者的最新研究发现，脑脊液中寡克隆区带阳性患者和阴性患者的临床特征并无区别，比如女性多见，发病时间相当，原发进展型所占比例、核磁共振检查的阳性率、以及疾病的严重程度等无显著差别。但是遗传抗原（HLA-DRB1）基因分型结果提示，两类患者的免疫遗传学背景不同。
• 西班牙一组学者通过对175例孤立综合征（CIS）患者连续7年的观察（在初发病后的3个月内、12个月时和7年时分别查核磁共振，计数病灶数目，评估残疾量表等），最后结论是最初的MRI 检查结果决定了5年后是否转变为多发性硬化的危险度和残疾程度。患者在前5年进展为残疾的比率较低，而后短期内快速增加。
• 既往的研究结果显示，在多发性硬化患者脑灰质（皮层）损伤很常见，MRI的影像也显示在疾病的早期存在严重的皮层萎缩。英国学者对已故患者的脑皮质厚度、神经元、胶质细胞和突触密度进行调查发现，在患者的大脑皮质，神经元和神经胶质细胞的变性非常突出，损伤部位的突触丢失也很严重，这些是多发性硬化主要病理改变的一个方面，新的治疗应该顾及和限制这种损伤。
• 英国学者对138例新近复发的多发性硬化患者分别在门诊或在家实施甲基强的松龙的3天静脉冲击治疗，考察患者的治疗效果和为此而付出的经济成本，最后的结论是两者同样有效，在家治疗的全部付费低于医院。作者认为这种治疗方式或许对制定医疗政策有所启示，并且患者也比较方便。