多发性硬化的免疫抑制治疗

三、硫唑嘌呤和甲氨喋呤
  硫唑嘌呤为抗代谢药，通过秸抗嘌呤的生物合成，抑制DNA和RNA的合成，阻止抗原敏感淋巴细胞转化为免疫母细胞，由此而产生免疫抑制作用。对T淋巴细胞的作用较强，对B淋巴细胞的作用弱。因为多发性硬化多被认为是由Th1型淋巴细胞所引起，所以理论上该药比较适合治疗多发性硬化，特别是发生激素耐药的患者。
  临床实践发现，硫唑嘌呤能降低多发性硬化的复发次数，缺点是口服显效较慢，一般需要2 ∽3月，甚至治疗开始半年后才能看到效果，曾有资料提示最佳显效时间在治疗后的5∽ 10年。我们自己在临床工作中体会到，口服小剂量强的松的同时，并用甲胺喋呤不仅安全，并且有效。
  甲氨喋呤通过抑制叶酸还原酶影响细胞核酸和蛋白质的合成，选择性地作用于增殖期细胞，阻止免疫活性母细胞进一步分裂增殖。甲氨喋呤对体液免疫的抑制作用强于对细胞免疫的抑制作用。并能通过抑制细胞增殖和组胺等炎性介质的释放，发挥急性抗炎作用。
  有临床资料显示，甲胺喋呤能减缓多发性硬化的进展，对上肢功能的改善优于对下肢功能的作用。Lugaresi等共收集包括8例继发进展型多发性硬化患者20例，口服低剂量甲氨喋呤，平均随访23月。治疗前EDSS平均为6.3±1.1，治疗一年后为6.4±1.1。治疗12月时，20例中15例仍接受治疗，其中10例患者病情稳定。在12例完成18月治疗的患者中，有8例病情稳定，2例患者因不能耐受不良反应退出观察，1例因病情无改善而终止治疗，1例失访。临床显效患者治疗前后的MRI相比较并无明显改变。有关不良反应，6例患者出现短暂性轻度肝转氨酶升高，但是未中断治疗。2例发生局部水痘带状疱疹。作者认为，尽管甲氨喋呤治疗具有肝毒性作用，但是如果认真筛选，严格监视，小剂量使用甲氨喋呤是安全的，且价格比较便宜，适用于对其他药物产生抵抗的慢性复发型多发性硬化。
  硫唑嘌呤可以降低多发性硬化的复发率，尚无证据表明有阻滞残疾进展的作用。甲氨喋呤预防进展型多发性硬化的证据也不充分。
五、环孢菌素A
  环孢菌素为中性环多肽，由十一种氨基酸组成。环孢菌素主要作用于T淋巴细胞，抑制致敏后T淋巴母细胞的分化、增殖。并通过抑制钙依赖性酶活性，选择性并可逆性抑制包括IFN、IL--2等炎性细胞因子的分泌。此外环孢菌素还降低自然杀伤细胞（NK）的杀伤活力，增加T淋巴细胞中转化生长因子（TGF-β）的表达。
  环孢菌素在器官移植治疗方面已取得较大成功，为一线药物。有资料表明，对某些传统标准方法治疗无效的自身免疫性疾病如类风湿性关节炎、急性白塞氏病、肾病综合征等，改用环孢菌素治疗有效。
  该药在上世纪80、90年代曾有多个用于治疗多发性硬化的临床实验。虽然在多发性硬化的急性复发期和进展期，患者脑脊液中的T淋巴细胞和NK细胞数目增加，但环孢菌素的临床疗效受到质疑，结论不一致。有人得出环孢菌素治疗多发性硬化无效的结论，甚至有资料显示对中枢神经系统有毒性作用，可引起脱髓鞘，诱发抽搐，出现癫痫连续状态。国内神经病学教科书已推荐该药为治疗多发性硬化的免疫抑制药物，临床使用时应谨慎，须仔细权衡利弊。有过敏体质的患者当属禁用，
  除肾上腺皮质激素外，环孢菌素不宜与其他免疫抑制联合应用。
六、其他
  有关其他可用于治疗多发性硬化的免疫抑制剂还有许多，有的虽然早已进入临床如瘤可宁，有的则刚刚进入临床如嵌合性单克隆抗体，还有的虽经动物实验证实可用于多发性硬化的治疗如四环素等，但皆因缺乏强有力的临床循证依据，不做进一步的讨论。
  总之，虽然用免疫抑制剂治疗多发性硬化已有40余年的历史，药物种类较多，但是仍缺乏比较成熟的治疗方案，且存在多种毒副作用。长期使用免疫抑制剂的患者，需要定期监测心肝肾功能和血液情况，并根据检查结果调整用药剂量。采用免疫抑制剂的联合用药方案值得进一步探讨，因为联合用药不仅有可能减少单药剂量，发挥不同药物的有效性和协同作用，而且有可能降低不良反应的发生率。患者病情对治疗的敏感性不同，合理选用免疫抑制剂，遵循个体化的治疗原则至关重要。

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