多发性硬化的免疫抑制治疗

  多发性硬化是发生在中枢神经系统的一种自身免疫性疾病，复发率高，致残率高。其主要病理变化是免疫活性细胞浸润，分泌炎性细胞因子，导致神经纤维的髓鞘脱失，轴索变性，胶质增生，斑痕形成。多发性硬化的确切病因不明，研究认为遗传和环境因素参与发病。在环境因素中，外来入侵微生物如病毒分子模拟学说最受学者关注。该学说的主要内容是某些病毒的分子构成模拟髓鞘分子组成序列，引起机体自身免疫反应发病。随着诊疗手段的增多和对该病认识的普及，国内多发性硬化的病例数在增加。
  目前，临床上尚未有治愈多发性硬化的药物。大量的临床实验资料提示，对于重症，复发率高，或随着疾病进展产生激素依赖或抵抗，或转变为继发进展型的多发性硬化，免疫抑制剂治疗可能为不得已也可能是最佳选择。
  本文就近年治疗多发性硬化的部分免疫抑制剂简述如下。
一、眯托蒽醌
  40年来，虽然先后有多种药物在临床上试用，但是迄今为止，只有眯托蒽醌经临床验证后，已被美国食品药品管理局和欧洲一些国家批准用于多发性硬化的临床治疗。
眯托蒽醌是人工合成的蒽醌家族的一员，主要作用是通过嵌入DNA并形成交叉连接，抑制RNA合成。眯托恩醌为细胞周期非特异性药物，在血浆中70%-80%与血浆蛋白相结合，组织亲和性高。在尸检组织中可发现生前272天使用的残留眯托蒽醌。因其主要通过胆汁排泄，故对肝脏具有毒性作用。
  眯托恩醌最早用于恶性肿瘤的治疗。上世纪80年代后期，开始用于治疗多发性硬化。动物实验发现，眯托蒽醌可以抑制动物发生主动和被动实验变态反应性脑脊髓炎（EAE），人类多发性硬化的动物模型。其抑制发生EAE的作用较环磷酰胺强10 ∽ 30倍。与正常对照组相比，可双倍（279天VS 148天）延长EAE的发生时间。体外实验证实，眯托蒽醌10 ∽ 100μg/L，可使来自主动EAE的抗原特异性淋巴细胞和巨噬细胞发生蜕变。
  在一组60人的双盲实验中，单用眯托蒽醌，每3月静脉冲击治疗1次，每次12mg/m2，共24月。结果显示，与对照组相比，通过Kurtzke扩展量表（EDSS）和标准神经状况量表等评定，眯托蒽醌能明显降低多发性硬化的复发次数，延长首次治疗后的复发时间。其免疫抑制作用可持续到用药结束后12月。成本效益分析显示，使用眯托蒽醌可以节约用其他药物治疗的直接或间接费用的一半。
  还有人合并使用眯托蒽醌和甲基强的松龙，或免疫球蛋白，或干扰素治疗顽固性多发性硬化，都取得了满意的结果。同时提示眯托蒽醌不影响其他药物的作用。
  临床实验表明，眯托蒽醌治疗多发性硬化的主要机理是其细胞毒性作用，并降低如（肿瘤坏死因子）TNF-α, （白介素2）IL-2, （白介素2受体）IL-2R-β, （干扰素）IFN-γ等炎性细胞因子的分泌，即眯托蒽醌通过有效控制炎症过程降低多发性硬化的复发和进展。
  米托蒽醌的一般不良反应程度较轻，停药后逐渐缓解消失。主要副作用是恶心，脱发，感染，月经紊乱，白细胞减少，γ-谷胺酰转肽酶升高，心脏毒性和发生肿瘤等。根据802例的定群观察资料推算，髓性白血病的发生率为0.12%。眯托蒽醌对心脏的毒性作用是剂量累积效应，具体表现在心室的射血分数降低。实验总结资料中推荐使用的累积剂量为130mg/m2。
  眯托蒽醌的替代新产品，对心脏的毒性作用较低，现已完成EAE的动物实验，推测不久将会用于多发性硬化的临床实验工作。
二、环磷酰胺
  环磷酰胺属烷化剂类药物，生物利用度高，主要通过肝酶P450水解成醛磷酰胺发挥作用，机理是直接作用于增殖期细胞，非特异性地杀伤抗原敏感性小淋巴细胞，限制其转化为免疫母细胞，对体液免疫和细胞免疫均有抑制作用。因其破坏干扰母细胞的增殖分化，所以同时具有抗炎作用。
  环磷酰胺是最早用来治疗多发性硬化的免疫抑制药物，透过血脑屏障率低，推测其治疗多发性硬化的主要机制可能是通过抑制外周淋巴细胞实现的。如Karni等的工作发现环磷酰胺冲击治疗急性进展型多发性硬化，可使淋巴细胞趋向分化成Th2型细胞，增加分泌IL-4的CD4 T细胞，降低已增加的高分泌IFN-的CD8 T细胞数量。
  在一组490例包括激进性和原发进展型多发性硬化的实验治疗中，476例完成了历时一年，每月一次的环磷酰胺冲击治疗。以治疗前一年的EDSS评分为基线，在治疗的第6月和第12月评分并与基线相比。其中治疗后第12月的评分资料显示，78.6%的继发进展型患者和73.5%的原发进展型患者，病情稳定，评分改善。但是两组间对环磷酰胺的疗效反应并无差异。如果患者在治疗后第6月的评分中，显示对治疗的反应较差，那么治疗12月后效果仍然不佳。病情进展时间短，EDSS评分较低的患者，其疗效优于病程较长的患者。该项研究首次提出环磷酰胺可用于原发进展型多发性硬化的治疗。
  在另一组包括47名继发进展型和7名原发进展型多发性硬化的实验治疗中，每月一次静脉输注环磷酰胺（700mg）和甲基强的松龙（500mg），历时一年。在治疗开始后的第6、12、24月和5年时分别进行EDSS评分。结果是，在继发进展型患者中， 91%于治疗后第12月病情趋向稳定或改善，24月时为65%，5年时为22%。每年复发率从治疗前的0.84，到治疗中的0.48，治疗后的0.12。治疗的有效与否，与疾病进展的时间长短有关（时间越短效果越好），与年龄、EDSS、复发率、此前使用过的免疫抑制剂无关。我们自己的临床观察（未发表资料）也发现甲基强的松龙联合环磷酰胺降低多发性硬化复发的疗效优于单用甲基强的松龙或单用环磷酰胺。
  早年的临床实验提示，环磷酰胺对年龄低于40岁的患者治疗效果较好，合用促肾上腺皮质激素（ACTH）能使80%的收治患者病情改善或稳定。有关环磷酰胺加干扰素-1b和单用干扰素-1b的临床实验已完成前期准备工作，计划收录25个神经中心的225例复发缓解型和继发进展型患者进行观察。其主要终点是在核磁共振成像（MRI）增强发现新病灶。次要终点包括活动的旧病灶、脑萎缩、年复发率、生活质量、认知和残疾障碍等。
  环磷酰胺的主要不良反应是恶心、呕吐、食欲不振，脱发，月经紊乱，继发感染，部分患者出现谷丙转氨酶升高和转肽酶升高。停药后逐渐缓解，呕吐严重的患者应采取对症治疗。为预防由其引起的出血性膀胱炎，冲击治疗前后适宜大量饮水。治疗期间应定期复查血象和肝功。

                                                                           下一页